Hétérogénéité, résistance, inflammation et innovation thérapeutique (HERIIT) dans les pathologies intestinales

L’épithélium intestinal est constitué de différents types de cellules spécialisées qui forment une barrière sélective et assurent des fonctions essentielles à la digestion, en étroite interaction avec le microbiote, le système immunitaire et le système nerveux entérique.

Il s’agit également du tissu qui se renouvelle le plus chez l'adulte grâce à la présence de cellules souches intestinales et à l’action coordonnée de nombreuses voies de signalisation qui régulent la balance entre les processus de prolifération, de différenciation et d’apoptose. Toutefois, l’environnement, le mode de vie, l’hérédité et l'âge peuvent perturber cet équilibre et conduire à des pathologies graves de l’épithélium intestinal comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et/ou le cancer colorectal (CCR).

Le but de nos travaux est de mieux comprendre les mécanismes qui garantissent l’homéostasie de l’épithélium intestinal afin d’améliorer la prévention, le diagnostic et le traitement des CCR, mais aussi des MICI. Il s’agit de décrypter et de modéliser via des modèles d’étude pertinents les interactions réciproques entre les cellules épithéliales intestinales et leur environnement, afin d’identifier et de tester des solutions thérapeutiques originales. Plusieurs axes de recherche complémentaires sont développés en parallèle :

• Un axe de recherche fondamentale qui vise à mieux caractériser l’importance des propriétés morphologiques et fonctionnelles de la cellule épithéliale intestinale pour l’acquisition et le maintien de son identité, ses interactions avec le microenvironnement et l’homéostasie du tissu intestinal. Ceci est notamment réalisé au travers de l’étude de la cadhérine atypique MUCDHL dont l’expression est cruciale pour les propriétés des cellules épithéliales intestinales différenciées et perdue dans le cas des CCR/MICI.

• Un axe de recherche translationnelle qui vise à développer des modèles pré-cliniques innovants de type « Gut-on-Chip » démontrant les notions d’hétérogénéité individuelle et de microenvironnement par l’établissement d’organoïdes immunocompétents, innervés et vascularisés à partir de patients (projet MITI²).

• Un axe de recherche appliquée qui vise à utiliser les organoïdes humains de « Gut-on-Chip » comme modèles pré-cliniques permettant de réaliser des tests d’efficacité thérapeutique et de toxicité pharmacologique ou environnementale (ex : polluants, additifs alimentaires, dysbiose).