Responsables : Dr. Thierry MASSFELDER & Dr. Véronique LINDNER
Vue d'ensemble
Les modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) conservent l’hétérogénéité des tumeurs et sont très précieux pour identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse et de la résistance aux traitements. Cependant, le taux de réussite pour les cancers urologiques est loin d’être de 100 % et il faut jusqu’à 18 mois pour développer ces modèles. Cela rend difficile la validation de thérapies adaptées et un retour rapide aux patients. Pour relever ce défi, notre projet scientifique — lancé mi-2019 — vise à développer des modèles plus adaptés et complémentaires aux PDX. Plus précisément, nous travaillons à créer des organoïdes et tumoroïdes en 3D pour différents types de cancers, y compris, mais sans s’y limiter, le cancer du rein (CaR), le cancer de la vessie (CaV) et le cancer de la prostate (CaP), dérivés de cellules et de tumeurs.
Notre approche prend en compte l'hétérogénéité tumorale en développant des structures 3D à partir de différentes parties de la tumeur, en intégrant toutes les populations subcellulaires (cellules tumorales, stromales et immunitaires). Nous utilisons également des approches expérimentales, surtout pour CaR pour le moment, nous permettant de préserver cette population subcellulaire. De plus, nous visons à intégrer des dispositifs basés sur la microfluidique pour imiter la vascularisation et la dissémination métastatique pour les tests de médicaments (organes tumoraux-sur-puce, TOOC, plateformes, comme la plateforme Akita). Nous avons donc des idées innovantes pour les outils dans ce domaine. Notre objectif à termes est de créer une plateforme préclinique innovante combinant à la fois des modèles PDX et 3D pour la recherche translationnelle et préclinique, ainsi que la médecine personnalisée.
Notre projet répond au besoin urgent de développer des modèles tumoraux plus précis pour un criblage de médicaments anticancéreux plus efficace et sélectif. Nous cherchons à fournir un prototype prêt à l'emploi d'une plateforme de criblage de médicaments de nouvelle génération pour relever un défi de santé publique important. Actuellement, 85 % des nouveaux médicaments échouent lors des premiers essais cliniques en raison de leur inefficacité. Les taux d'abandon élevés dans le développement de médicaments contre le cancer proviennent souvent d'un manque d'outils de criblage préclinique suffisamment prédictifs pour sélectionner les candidats médicaments potentiellement efficaces. La valeur ajoutée réside dans le dispositif basé sur la microfluidique, qui imite de près les conditions in vivo et permet d'analyser les réponses thérapeutiques, y compris les effets des médicaments sur le potentiel métastatique de chaque tumeur.
Projets innovants et émergents
Développement de modèles PDX pour les cancers urologiques
Développement de modèles 3D innovants pour les cancers urologiques, actuellement surtout pour CaR et les études sur l’efficacité des thérapies standards et émergentes basées sur la classification moléculaire des tumeurs
Étude de l’impact thérapeutique des ligands des prohibitines (PHBs) en oncologie, surtout dans le CaR
Profilage moléculaire du CaR en utilisant des approches protéomiques
Inhibition du métabolisme cellulaire grâce à des nanoformulations innovantes (thérapie combinée) dans le CaP
Inhibition du métabolisme cellulaire et de la ferroptose grâce à des nanoformulations innovantes (thérapie combinée) dans le CaR
Identification des mécanismes de résistance à la thérapie hormonale de deuxième génération (abiratérone) dans le CaP
Principales réalisations (terminées ou en cours)
Profilage protéomique du CaP (558 tumeurs des divers sous-types tumoraux) – Terminé, soumis pour publication
Caractérisation d'un panel de modèles PDX pour le CaP, le CaV et la CaP – Terminé et publié
Identification du rôle de la vitamine D et des canaux calciques dans le CaP – Terminé et publié
Identification des mécanismes de résistance à la thérapie hormonale de deuxième génération impliquant la voie PARP (apoptose, indépendante du récepteur aux androgènes) dans le CaP – Terminé et publié
Développement de modèles 3D innovants (contenant des cellules tumorales, des fibroblastes tumoraux et des cellules immunitaires autologues) pour le CaP, en particulier le carcinome rénal à cellules claires, le principal sous-type de CaP – En cours
Prédiction de la réponse au pembrolizumab en adjuvant pour les stades localisés
Prédiction de la réponse aux thérapies standards et émergentes basée sur la classification moléculaire des tumeurs selon la classification moléculaire du CaP basée sur l'analyse RNA- et ATAC-seq
Prédiction du potentiel métastatique et de l'influence des traitements sur le potentiel métastatique, selon la classification moléculaire du CaP basée sur l'analyse RNA- et ATAC-seq
Cibler le métabolisme cellulaire en utilisant des nanoformulations combinant siRNA et molécules thérapeutiques dans le CaP – En cours
Rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques dans le CaR – En cours :
Projet : Étude de l’oncogénicité des PHB 1 et 2 pour proposer de nouvelles options thérapeutiques basées sur leur inhibition par leurs ligands
Objectif : Déterminer si cette voie est oncogénique dans le CaR via des études 2D/3D et in vivo avec des ligands des PHBs
Résultats préliminaires : Très prometteurs, avec l’identification de plusieurs ligands qui inhibent jusqu’à 95 % la viabilité cellulaire dans les modèles 2D/3D
Cibler le métabolisme cellulaire et la ferroptose en utilisant des nanoformulations combinant siRNA et molécules thérapeutiques dans les CaR – En cours , recherche de financements