Résumé
Plusieurs contextes pathologiques et physiopathologiques, tels que le sepsis, la transplantation d'organes, ou certains cancers sont associés au développement de défaillances d'organes, résultant d’interactions complexes entre inflammation, activation immunitaire et altérations de la microcirculation, impliquant notamment l’endothélium et les cellules du système immunitaire.
Des études antérieures ont démontré que l'inflammation est un mécanisme clé du développement de la dysfonction microvasculaire. Qu’elle soit stérile ou infectieuse, la réponse inflammatoire se caractérise par une phase aiguë initiale qui, lors de sa résolution, évolue vers le développement progressif d'une dysfonction chronique des organes concernés, et à terme vers des complications ou des événements aigus.
En transplantation d'organes, l'ischémie-reperfusion initiale induit une inflammation stérile aiguë qui active les cellules endothéliales, les neutrophiles et les cellules tissulaires spécifiques, telles que les cellules β des îlots pancréatiques ou les cellules épithéliales alvéolaires de type II dans le poumon. De plus, dans la transplantation d’îlots pancréatiques, l’ischémie-reperfusion associée à la phase de transport et préparation du greffon se double d’une réaction inflammatoire aiguë due à l’infusion des îlots dans la circulation sanguine de la veine porte (Instant Blood-Mediated Inflammatory Reaction – IBMIR) conduisant à une perte importante des îlots transplantés et in fine à une perte de fonction du greffon dans les mois suivants.
De même, dans le cadre du cancer gastrique, le développement de la tumeur s’accompagne d’une modification pro-inflammatoire stérile du tissu tumoral associée à une augmentation du risque thrombogène.
Dans le cadre de l’inflammation non stérile, le choc septique se caractérise par un état d'hyper-inflammation en réponse à un agent pathogène, conduisant à une activation cellulaire intense, notamment des leucocytes, de l'endothélium et des plaquettes. Ce processus entraîne une activation excessive et dérégulée de la coagulation (immunothrombose), aboutissant à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) dans 30 % des cas. Nos travaux ont mis en évidence le rôle des pièges extracellulaires de neutrophiles (NETs) dans la dérégulation de l'immunothrombose et le développement de la CIVD. Nous avons également mis en évidence un défaut de fibrinolyse lors du sepsis et identifié des cibles thérapeutiques potentielles.
Nous avons précédemment démontré que le sécrétome, et en particulier les vésicules extracellulaire (Evs) représentées par les microvésicules (MVs) et les exosomes, jouent un rôle pivot dans la pathogenèse des dysfonctions vasculaires et organiques. En effet, les EVs constituent à la fois des marqueurs pathogéniques pertinents de l'activation cellulaire et des effecteurs biologiques impliqués dans la communication intercellulaire et la propagation de la réponse inflammatoire. Nous avons identifié plusieurs situations physiopathologiques associées à la libération plasmatique d’EVs agissant comme des médiateurs autocrines et paracrines pro-sénescents, pro-inflammatoires et pro-coagulants, responsables de dommages endothéliaux (chez le rat et la souris) ou d'atteintes tissulaires (rate, vaisseaux ou îlots pancréatiques).
La pertinence des EVs en tant que marqueurs pathogéniques des lésions tissulaires, ainsi que leur utilité pour le suivi thérapeutique, ont été confirmées dans des cohortes cliniques de patients diabétiques transplantés d'îlots ; leur rôle dans l'hypercoagulabilité a également été démontré chez des patients septiques.
En conclusion, nous avons démontré que les dommages endothéliaux et tissulaires médiés par les cytokines sont, au moins en partie, amplifiés par des EVs délétères lors de l'immunothrombose stérile (greffe) et non stérile (infection). A l’inverse, le potentiel thérapeutique d’EVs repositionnées ou reprogrammées est actuellement à l'étude.
Organisation du Groupe 2
Le programme de recherche de ce groupe s’appuie sur les expertises de ses membres et sur des approches complémentaires abordant 3 situations physiopathologiques spécifiques :